O que é doença hepática induzida por drogas? 

O tratamento mais importante para a doença hepática induzida por drogas é parar a droga que está causando a doença hepática.

Na maioria dos pacientes, os sinais e sintomas da doença hepática se resolverão e os exames de sangue se tornarão normais e não haverá danos hepáticos a longo prazo.

Há exceções, no entanto. Por exemplo, as overdoses de Tylenol são tratadas com N-acetilcisteína oral para evitar necrose hepática grave e falha.

Transplante de fígado pode ser necessário para alguns pacientes com insuficiência hepática aguda. Algumas drogas também podem causar danos irreversíveis no fígado e cirrose. 

Quais são alguns exemplos importantes de doença hepática induzida por drogas? 

Acetaminofeno (Tylenol) 

Uma overdose de acetaminofeno pode danificar o fígado. A probabilidade de dano, bem como a gravidade do dano depende da dose de acetaminofeno ingerido; quanto maior a dose, maior a probabilidade de haver danos e maior a probabilidade de o dano ser grave. (A reação ao acetaminofeno é dependente de dose e previsível; não é idiossincrática – peculiar ao indivíduo.)

A lesão hepática de uma overdose de acetaminofeno é um assunto sério, já que o dano pode ser grave e resultar em insuficiência hepática e morte.

Na verdade, a overdose de acetaminofeno é a principal causa de insuficiência hepática aguda (de início rápido) nos EUA e no Reino Unido.

Para o adulto saudável médio, a dose máxima recomendada de acetaminofeno durante um período de 24 horas é de 4 gramas (4000 mgs) ou oito comprimidos de força extra. (Cada comprimido de força extra contém 500 mgs, enquanto cada comprimido de resistência regular contém 325 mg.)

Entre as crianças, a dose de acetaminofeno é determinada com base no peso e idade de cada criança, explicitamente indicada na inserção da embalagem.

Se essas diretrizes para adultos e crianças forem seguidas, o acetaminofeno é seguro e não traz essencialmente nenhum risco de lesão hepática.

Uma pessoa que bebe mais de duas bebidas alcoólicas por dia, no entanto, não deve tomar mais de 2 gramas (2000 mg) de acetaminofeno ao longo de 24 horas, como discutido abaixo, uma vez que o álcool torna o fígado suscetível a danos de doses mais baixas de acetaminofeno. 

Uma única dose de 7 a 10 gramas (7000 – 10.000 mgs) de acetaminofeno (14 a 20 comprimidos de força extra), o dobro da dose recomendada, pode causar lesão hepática no adulto saudável médio.

Entre as crianças, uma única dose de 140 mg/kg (peso corporal) de acetaminofeno pode resultar em lesão hepática. No entanto, 3 a 4 gramas ((3000 a 4000 mgs) tomadas em uma única dose ou 4 a 6 gramas (4000 a 6000 mgs) ao longo de 24 horas foram relatados para causar lesões hepáticas graves em algumas pessoas, às vezes até mesmo resultando em morte.

Parece que certos indivíduos, por exemplo, aqueles que bebem álcool regularmente, são mais propensos do que outros a desenvolver danos hepáticos induzidos por acetaminofeno.

Outros fatores que aumentam o risco de danos causados por acetaminofeno incluem o estado de jejum, desnutrição e administração concomitante de algumas outras drogas, como fenitoína (Dilantin), fenobarbital, carbamazepina [(Tegretol)(anti-convulsões)] ou isoniazida [(Nydrazid, Laniazid) (anti-TB)]. 

Estatinas 

As estatinas são os medicamentos mais utilizados para diminuir o colesterol “ruim” (LDL) a fim de prevenir ataques cardíacos e derrames. A maioria dos médicos acredita que estatinas são seguras para uso a longo prazo, e lesões hepáticas importantes são raras. No entanto, estatinas podem ferir o fígado.

O problema mais comum relacionado ao fígado causado por estatinas são elevações leves nos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas (ALT e AST) sem sintomas.

Essas anormalidades geralmente melhoram ou resolvem completamente ao parar a estatina, ou reduzir a dose. Não há danos permanentes no fígado. 

Pacientes com obesidade têm maior chance de desenvolver diabete, doença hepática gordurosa não alcoólica (NFALD) e níveis elevados de colesterol no sangue. Pacientes com fígado gorduroso muitas vezes não têm sintomas, e os testes anormais são descobertos quando o exame de sangue de rotina é feito.

Estudos recentes descobriram que estatinas podem ser usadas com segurança para tratar colesterol alto no sangue em pacientes que já têm fígado gorduroso e exames de sangue hepático levemente anormais quando a estatina é iniciada.

Nesses pacientes, os médicos podem optar por usar estatinas em doses mais baixas e monitorar regularmente os níveis de enzima hepática durante o tratamento. 

No entanto, a toxicidade hepática idiossincrática capaz de causar danos hepáticos graves (incluindo insuficiência hepática que leva ao transplante de fígado) foi relatada com estatinas. A frequência de doença hepática grave causada por cetim é provável na faixa de 1-2 por milhão de usuários.

Como precaução, as informações de rotulagem aconselham que os exames de sangue da enzima hepática devem ser realizados antes e 12 semanas após o início do tratamento de estatina ou aumento da dose, e periodicamente depois disso (por exemplo, a cada seis meses). 

Ácido nicotínico (Niacina) 

A niacina, como as estatinas, tem sido usada para tratar níveis elevados de colesterol no sangue, bem como níveis elevados de triglicerídeos. Também como as estatinas, niacina pode danificar o fígado.

Pode causar elevações transitórias leves nos níveis sanguíneos de AST e ALT, icterícia, e, em raros casos, insuficiência hepática. A toxicidade hepática com niacina é dependente de dose; doses tóxicas geralmente excedem 2 gramas por dia.

Pacientes com doenças hepáticas pré-existentes e aqueles que bebem álcool regularmente têm maior risco de desenvolver toxicidade niacina.

As preparações de liberação sustentada de niacina também são mais propensas a causar toxicidade hepática do que as preparações de liberação imediata. 

Amiodarona (Cordarone) 

Amiodarona (Cordarone) é um medicamento importante que é usado para tratar ritmos cardíacos irregulares, como fibrilação atrial e taquicardia ventricular.

Amiodarona pode causar danos hepáticos que vão desde anormalidades leves e reversíveis da enzima hepática, até insuficiência hepática aguda e cirrose irreversível.

Anormalidades leves no exame de sangue do fígado são comuns e normalmente resolvem semanas a meses depois de parar a droga. Danos graves no fígado ocorrem em menos de 1% dos pacientes. 

Amiodarona difere da maioria das outras drogas porque uma quantidade substancial de amiodarona é armazenada no fígado. A droga armazenada é capaz de causar fígado gorduroso, hepatite, e, mais importante, pode continuar a danificar o fígado muito depois que a droga é interrompida. Danos graves no fígado podem levar a insuficiência hepática aguda, cirrose e a necessidade de transplante de fígado. 

Metotrexato (Rheumatrex, Trexall) 

O metotrexato (Rheumatrex, Trexall) tem sido usado para o tratamento a longo prazo de pacientes com psoríase grave, artrite reumatoide, artrite psoriática e alguns pacientescom doença de Crohn.

O metotrexato foi encontrado como uma causa de cirrose hepática de forma dependente de doses. Pacientes com doenças hepáticas pré-existentes, pacientes obesos e aqueles que bebem álcool regularmente correm particularmente o risco de desenvolver cirrose induzida por metotrexato.

Nos últimos anos, os médicos reduziram substancialmente os danos hepáticos metotrexatos usando baixas doses de metotrexato (5-15 mgs) dadas uma vez por semana e monitorando cuidadosamente os exames de sangue hepático durante a terapia.

Alguns médicos também realizam biópsias hepáticas em pacientes sem sintomas hepáticos após dois anos (ou após uma dose cumulativa de 4 gramas de metotrexato) para procurar cirrose hepática precoce. 

Antibióticos

Isoniazida (Nydrazid, Laniazid).

A isoniazida tem sido usada há décadas para tratar tuberculose latente (pacientes com testes positivos de pele para tuberculose, sem sinais ou sintomas de tuberculose ativa).

A maioria dos pacientes com doença hepática induzida por isoniazidas só desenvolve elevações leves e reversíveis nos níveis sanguíneos de AST e ALT sem sintomas, mas aproximadamente 0,5% a 1% dos pacientes desenvolvem hepatite induzida por isoniazida.

O risco de desenvolver hepatite isoniazida ocorre mais comumente em pacientes mais velhos do que pacientes mais jovens. O risco de doença hepática grave é de 0,5% em adultos jovens saudáveis, e sobe para mais de 3% em pacientes com mais de 50 anos.

Pelo menos 10% dos pacientes que desenvolvem hepatite desenvolvem insuficiência hepática e necessitam de transplante hepático.

O risco de toxicidade hepática isoniazida é aumentado com a ingestão crônica regular de álcool, e com o uso concomitante de outros medicamentos como Tylenol e rifampin (Rifadin, Rimactane). 

Os primeiros sintomas da hepatite isoniazida são fadiga, falta de apetite, náuseas e vômitos. A icterícia pode seguir. A maioria dos pacientes com hepatite isoniazida se recuperam totalmente e prontamente após parar a droga.

Doença hepática grave e insuficiência hepática ocorrem principalmente em pacientes que continuam torções de isoniazida após o início da hepatite.

Portanto, o tratamento mais importante para a toxicidade hepática isoniazida é o reconhecimento precoce da hepatite e a interrupção do isoniazida antes que uma lesão hepática grave tenha ocorrido. 

Nitrofurantoina.

Nitrofurantoin é uma droga antibacteriana que é usada para tratar infecções do trato urinário causadas por muitas bactérias gram-negativas e algumas gram-positivas.

Existem três formas de nitrofurantoina disponíveis: um formulário microcristalino (Furadantin), um formulário macrocristalino (Macrodantin) e uma liberação sustentada, forma macrocristalino usada duas vezes por dia(Macrobid). 

Nitrofurantoína pode causar doença hepática aguda e crônica. Mais comumente, nitrofurantoína causa elevações leves e reversíveis nos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas sem sintomas. Em casos raros, a nitrofurantoina pode causar hepatite. 

Os sintomas da hepatite de nitrofurantoína incluem: 

• fadiga 
• febre 
• dores musculares e articulares, 
• apetite pobre, 
• náusea 
• perda de peso, 
• vómito 
• icterícia, e 
• às vezes coçando. 

Alguns pacientes com hepatite também têm erupção cutânea, glândulas linfáticas aumentadas e pneumonia induzida por nitrofurantoína (com sintomas de tosse e falta de ar).

Exames de sangue geralmente mostram enzimas hepáticas elevadas e bilirrubina. A recuperação da hepatite e outros sintomas de pele, articulação e pulmão geralmente é rápida quando a droga é interrompida.

Doenças hepáticas graves, como insuficiência hepática aguda e hepatite crônica com cirrose ocorrem principalmente em pacientes que continuam a droga apesar do desenvolvimento de hepatite. 

Augmentin

Augmentin é uma combinação de amoxicilina e ácido clavulanico. Amoxicilina é um antibiótico relacionado à penicilina e à ampicilina.

É eficaz contra muitas bactérias como H. influenzae, N. gonorreia, E. coli, Pneumococci, Streptococci, e certas cepas de Staphylococci, A adição de ácido clavulanico à amoxicilina em Augmentin aumenta a eficácia da amoxicilina contra muitas outras bactérias que são normalmente resistentes à amoxicilina. 

O aumento de aumento foi relatado para causar colestase com ou sem hepatite. A colestase induzida por aumento de indestina é incomum, mas foi implicada em centenas de casos de lesão hepática aguda clinicamente aparente.

Sintomas de colestase (icterícia, náusea, coceira) geralmente ocorrem de 1 a 6 semanas após o início do Augmentin, mas o aparecimento da doença hepática pode ocorrer semanas após parar o Augmentin.

A maioria dos pacientes se recupera totalmente em semanas a meses após parar a medicação, mas casos raros de insuficiência hepática, cirrose e transplante de fígado foram relatados. 

Outros antibióticos foram relatados para causar doença hepática. Alguns exemplos incluem minocíclina (antibiótico relacionado à tetraciclina) e Cotrimoxazole (uma combinação de sulfametoxonazol e trimetoprim). 

Drogas anti-inflamatórias não esteroides (NSAIDs) 

Os anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs)são comumente prescritos para inflamação óssea e articular, como artrite, tendinite e bursite.

Exemplos de NSAIDs incluem aspirina, namethacina (Indocina), ibuprofeno (Motrin), naproxeno (Naprosyn), piroxicam (Feldene),e nabumetona (Relafen). Aproximadamente 30 milhões de americanos tomam NSAIDs regularmente! 

Os NSAIDs são seguros quando usados adequadamente e conforme prescrito pelos médicos; no entanto, pacientes com cirrose e doença hepática avançada devem evitar NSAIDs, pois podem piorar a função hepática (e causar insuficiência renal também). 

Doenças hepáticas graves (como hepatite) de NSAIDs, ocorrem raramente (em aproximadamente 1-10 pacientes por 100.000 que usam prescrições). Diclofenac (Voltaren) é um exemplo de um NSAID que tem sido relatado para causar hepatite com um pouco mais de frequência, em aproximadamente 1-5 por 100.000 usuários da droga.

A hepatite geralmente se resolve completamente depois de parar a droga. Insuficiência hepática aguda e doença hepática crônica, como cirrose, têm sido relatadas raramente. 

Tacrine (Cognex) 

Tacrine (Cognex) é um medicamento oral usado no tratamento da doença de Alzheimer. (A FDA aprovou tacrine em 1993.) Tacrine tem sido relatado para causar elevações anormais em enzimas hepáticas de sangue comumente.

Pacientes podem relatar náuseas, mas hepatite e doença hepática grave são raras. Testes anormais geralmente se tornam normais depois que a tacrina é interrompida. 

Disulfiram (Antabuse)

Disulfiram (Antabuse) é um medicamento ocasionalmente prescrito para tratar o alcoolismo. Desencoraja a bebida causando náuseas, vômitos e outras reações físicas desagradáveis quando o álcool é ingerido.

Foi relatado que o disulfiram causa hepatite aguda. Em casos raros, hepatite induzida por disulfiram pode levar a insuficiência hepática aguda e transplante de fígado. 

Vitaminas e Ervas. 

O consumo excessivo de vitamina A, tomado por anos, pode danificar o fígado. Estima-se que mais de 30% da população dos EUA tome suplementos de vitamina A, e alguns indivíduos estão tomando vitamina A em altas doses que podem ser tóxicas para o fígado (mais de 40.000 unidades/dia).

A doença hepática induzida por vitamina A inclui elevação leve e reversível em enzimas hepáticas de sangue, hepatite, hepatite crônica com cirrose e insuficiência hepática. 

Os sintomas da toxicidade da vitamina A podem incluir dores ósseas e musculares, descoloração laranja da pele, fadiga e dor de cabeça. Em casos avançados, os pacientes desenvolverão fígados e baços aumentados, icterícia e ascites (acúmulo anormal de fluido no abdômen).

Pacientes que bebem álcool fortemente e têm outras doenças hepáticas pré-existentes estão em risco aumentado de danos hepáticos causados pela vitamina A.

A melhora gradual da doença hepática geralmente ocorre após parar a vitamina A, mas danos hepáticos progressivos e insuficiência podem ocorrer em toxicidade severa de vitamina A com cirrose. 

A toxicidade hepática também foi relatada com chás de ervas. Exemplos incluem Ma Huang, Kava Kava, alcaloides pirrolizidina em Comfrey, germander e folha chaparral.

Amanita phylloides é um químico tóxico do fígado encontrado em cogumelos venenosos. O consumo de um único cogumelo venenoso pode levar à insuficiência hepática aguda e à morte.

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