Neurotransmissores e a Saúde do cérebro afetam o sono?

A fisiologia do sono o ajudará a compreender as causas dos problemas de sono e como abordá-las. Neste artigo, cobrimos aspectos da fisiologia do sono, com foco nas funções dos neurotransmissores e outros fatores derivados do cérebro no controle do sono.

Sono e neurotransmissores

O controle neural do sono é como uma gangorra entre o sono e o estado de vigília, que é controlado pelos neurônios orexinas .

Durante o sono, os neurônios no hipotálamo produzem neurotransmissores do sono, como GABA e galanina, e inibem os neurônios da dopamina , histamina , norepinefrina e serotonina (neurônios monoaminérgicos).

Durante a vigília, os neurônios secretam dopamina, histamina, norepinefrina e epinefrina enquanto inibem o GABA.

1) Orexin / Hipocretina

Orexin, também chamado de hipocretina, é um neuropeptídeo que aumenta a excitação, a vigília e o apetite. Os neurônios produtores de Orexin funcionam durante a vigília ativa e param durante o sono.

A importância da orexina na manutenção do ciclo sono / vigília foi demonstrada pela primeira vez pelo fato de que a deficiência de orexina causou narcolepsia em humanos e animais.

A falta de orexinas está relacionada à narcolepsia. Aproximadamente 90% dos pacientes com narcolepsia (com cataplexia) apresentam níveis diminuídos de orexina-A no líquido cefalorraquidiano (LCR, o líquido que envolve o cérebro).

Camundongos sem o gene para orexina mostraram fenótipos semelhantes aos humanos com narcolepsia e a interrupção do receptor 2 de hipocretina (Hcrtr2) causou narcolepsia canina.

Tanto a noradrenalina quanto a serotonina podem inibir a atividade dos neurônios da orexina.

A perda de função nos neurônios da orexina também está envolvida na alteração da homeostase energética, o que pode resultar em fadiga.

2) Dopamina

A dopamina funciona como um neurotransmissor e é crucial para a excitação, memória e função motora.

A dopamina cerebral alterada leva a vários distúrbios neurológicos como Parkinson, esquizofrenia e TDAH.

Indivíduos com essas doenças apresentam distúrbios dramáticos do sono, incluindo sonolência diurna excessiva, distúrbio do movimento do sono rápido, diminuição do sono REM e arquitetura do sono perturbada.

Essas observações mostram que a função da dopamina e os receptores de dopamina podem desempenhar um papel na regulação dos ciclos de sono-vigília.

Geralmente, o alto teor de dopamina induz a vigília, enquanto o bloqueio dos receptores de dopamina promove o sono. A ativação do receptor de dopamina D1 aumenta a vigília e reduz o sono de ondas lentas e o sono REM .

A ativação do receptor de dopamina D2 pode ter efeitos diferentes em várias doses. Baixas doses reduzem a vigília e aumentam as ondas lentas e o sono REM, enquanto grandes doses induzem o efeito oposto (facilitação predominante dos receptores pós-sinápticos D2 nos neurônios que recebem dopamina).

Os compostos que bloqueiam os receptores D1 e D2 reduzem a vigília e aumentam o sono profundo.A ativação do receptor D3 induz sonolência e sono em animais de laboratório e no homem.

Durante a vigília, há um aumento na atividade dos neurônios da dopamina e uma liberação aumentada de dopamina em várias regiões do cérebro (VTA, o núcleo accumbens, prosencéfalo).

3) Serotonina

A serotonina é um neurotransmissor importante para o bom humor, controlar o apetite e o sono. Existem muitos receptores de serotonina

( 5-HT 1-7), cada um dos quais pode afetar o cérebro de forma diferente. A serotonina também é um precursor da melatonina, o hormônio do sono.

Os primeiros estudos indicam que a serotonina foi associada com o início e manutenção do sono, enquanto estudos posteriores indicam que os neurônios da serotonina também desempenham um papel na inibição do sono.

Os neurônios da serotonina disparam em uma taxa constante durante a vigília e diminuem seu disparo durante o sono de ondas lentas e virtualmente param durante o sono REM.

A suplementação de 5-HTP (um precursor da melatonina e da serotonina, na dose de 2 mg / kg) todas as noites antes de dormir pode reduzir o nível de excitação em crianças (de 3 a 10 anos) e induzir uma melhora a longo prazo contra pesadelos com um taxa de redução efetiva de 93,5%.

Em um estudo com um indivíduo com uma mutação genética que causou deficiência de serotonina , ele não tinha ritmo circadiano e comia excessiva. Para essa pessoa, a suplementação com 5-HTP restaurou seu ritmo circadiano normal e a ingestão de alimentos.

Um pequeno ensaio clínico demonstrou que o uso de 5-HTP em combinação com GABA melhora significativamente a qualidade do sono em 9 indivíduos com distúrbios do sono, em comparação com o placebo.

Receptores de serotonina que afetam o sono. O 5-HT2A é o receptor ruim da serotonina, pois sua ativação pode causar insônia e reduzir o sono profundo.

Os receptores 5-HT7 desempenham um papel importante no ritmo circadiano, além do humor, sensação de dor e controle da temperatura corporal.

Os receptores 5-HT1A , 5-HT1B , 5-HT2A e 5-HT7 e os transportadores de serotonina controlam o sono REM. A administração de ativadores para esses receptores aumenta a vigília e diminui o sono (SWS e REM).

4) Norepinefrina

A norepinefrina (noradrenalina) é produzida principalmente no locus coeruleus (LC) localizado na região da ponte do cérebro.

É liberado pelo sistema nervoso simpático em resposta ao estresse. Como a liberação de norepinefrina afeta outros órgãos do corpo, ela também é chamada de “ hormônio do estresse ”.

É por isso que o estresse e a ansiedade podem causar insônia ou reduzir a qualidade do sono. Os neurônios de norepinefrina no cérebro (hipotálamo, área pré-óptica medial) aumentam a vigília e a excitação.

Os neurônios LC são altamente ativos durante a vigília, disparam lentamente durante o sono NREM e são quase completamente inativos durante o sono REM.

A norepinefrina também desempenha um papel ativo na cataplexia, uma condição caracterizada por fraqueza transitória ou paralisia. O bloqueio do receptor de norepinefrina (α1AR) piora a cataplexia, enquanto a ativação desses receptores diminui o número de ataques.

5) Histamina

Como neurotransmissor, a histamina promove a vigília. No cérebro, os neurônios liberadores de histamina estão localizados no hipotálamo (núcleo tuberomammilar).

O disparo do neurônio histamina diminui e flui com o ritmo circadiano. Eles são ativos durante o dia, param de trabalhar durante estados de sonolência antes de dormir e retomam a atividade em estados altamente vigilantes após acordarem.

A baixa histamina cerebral pode contribuir para a sonolência diurna excessiva ou sono noturno prolongado (hipersonolência).

Evidências para o papel da histamina no sono / vigília:

Os narcolépticos humanos diminuíram a histamina cerebral.
Os inibidores da enzima histamina-N-metiltransferase, que decompõe a histamina, aumentam a vigília.

A aplicação de histamina no hipotálamo aumenta a vigília e reduz o sono NREM, de maneira dose-dependente. A dose mais alta produziu vigília máxima.

Os anti-histamínicos aumentam o sono NREM e reduzem o sono REM em humanos, gatos e cães. Os inibidores da histidina descarboxilase ( HDC ), que é uma enzima que ajuda a produzir histamina, aumentam a fadiga.

Embora a histamina promova a vigília por meio da ativação dos receptores H1R, H2R e H4R , o H3R tem um efeito oposto. H3R diminui os níveis de histamina e promove o sono.

Você está constantemente cansado, não importa quanto sono você durma? Os médicos tentam fazer com que a fadiga crônica seja o diagnóstico de último recurso, mas, como muitos lhe dirão, o problema é muito real.

6) GABA

GABA é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. A ativação dos receptores GABA (A) favorece o sono. Mais de 20% de todos os neurônios cerebrais produzem GABA.

Existem basicamente duas classes de receptores: GABA (A) e GABA (B). Muitos medicamentos que tratam as condições de perda de sono têm como alvo esses receptores GABA, promovendo assim o sono.

Drogas que bloqueiam os receptores GABA (A) foram pesquisadas para distúrbios como insônia, epilepsia e narcolepsia. Os bloqueadores do receptor GABA (B) aumentam os estados cerebrais ativos, como quando estamos acordados ou em sono REM (fase de sonho).

Após longos períodos de suplementação com GABA / 5HTP , a produção natural de receptores GABA aumentou, o que auxiliou nos ciclos naturais do sono e na promoção de um sono saudável.

Fatores cerebrais que promovem o sono!

O sono humano ocorre com uma periodicidade circadiana, ou seja, dormimos à noite e acordamos durante o dia.

Dormir na “hora circadiana errada”, como viajar através de fusos horários ou turnos de trabalho, confunde nosso ritmo circadiano.

Quando a fase do sono é alterada por dormir muito cedo ou muito tarde, o sono REM é reajustado somente após vários dias, enquanto o sono de ondas lentas (SWS), que é menos influenciado por fatores circadianos, é reajustado imediatamente.

O relógio circadiano central / marca-passo circadiano está localizado no núcleo supraquiasmático (SCN) do hipotálamo. Os nervos no SCN controlam a glândula pineal, que sintetiza e libera melatonina.

Previsivelmente, a síntese de melatonina aumenta à medida que a luz diminui e atinge seu nível máximo entre 2h e 4h.

Em idosos, a glândula pineal calcifica e menos melatonina é produzida, talvez explicando por que pessoas mais velhas dormem menos horas e são mais frequentemente afetadas com insônia.

Adenosina

A adenosina é uma parte do ATP (a molécula de energia). O acúmulo de adenosina ao longo do dia cria sonolência e níveis suficientes de adenosina são necessários para um bom sono.

A cafeína provoca a vigília e impede o sono ao bloquear os receptores de adenosina.

Como a adenosina nos deixa com sono

A liberação de ATP dos astrócitos contribui para os níveis de adenosina entre as células do cérebro. A adenosina reduz a transmissão sináptica (comunicação entre neurônios), reduzindo assim a função cerebral.

Camundongos mutantes que não conseguem mover a adenosina para o espaço entre as células cerebrais mostraram um sono de ondas lentas reduzido e uma diminuição no sono de recuperação após a privação de sono.

Existem 4 receptores conhecidos da adenosina ( A _1R , Um _2AR , Um _2q , e Um ₃_R ), dos quais um _1R e A _2aR desempenham um papel importante na homeostase do sono (uma vez que ambos são expressos em níveis elevados em todo o cérebro).

A _2a R foi associado a doenças inflamatórias e distúrbios neurodegenerativos.

Os receptores A _2A R promovem o sono por:

inibindo neurônios que liberam histamina ativando neurônios ativos durante o sono na parte VLPO do hipotálamo
aumentando a liberação de acetilcolina na formação reticular pontina, o que resulta em aumento do tempo no sono SWS e REM.

A ativação do receptor de adenosina diminui a vigília e aumenta o sono. Além disso, as moléculas que ativam os receptores de adenosina tendem a aumentar os estágios mais profundos de SWS. Evidências adicionais para o papel da adenosina na promoção do sono:

Uridina

A uridina induz o sono por meio de receptores de uridina no sistema nervoso central. Ele se liga aos receptores P2Y em áreas do cérebro que regulam o sono natural.

A uridina, quando administrada por uma via sistemática (como no estômago), pode passar pela barreira hematoencefálica para equilibrar o sono.

Ele aumenta REM e NREM em camundongos na dose de 1 pmol.

P2Y2 (P2Y2R) é ativado com igual potência por ATP e trifosfato de uridina (UTP) . O SNP rs1791933 (alelo T) no gene P2Y2 está ligado a distúrbios do sono relacionados à cafeína.

Glutationa Oxidada

A glutationa é um importante antioxidante celular em sua forma reduzida ( GSH ). A forma oxidada da glutationa (GSSG) é um indutor do sono. No cérebro de mamíferos, a glutationa existe principalmente na forma de GSH, que é facilmente convertida em GSSG por uma enzima peroxidase.

GSSG aumenta significativamente o sono REM a uma dose de 25 nmol e o sono não REM a uma dose de 20 a 50 nmol. Em ratos, infundir o cérebro com uma substância que induz estresse oxidativo (como hidroperóxido de t-butila) em uma dose baixa pode desencadear o sono em ratos.

Esses dados sugerem que baixos níveis de oxidação no cérebro sob o controle de um sistema antioxidante podem desencadear o sono por meio do aumento de GSSG e outras substâncias no POAH.

Citocinas inflamatórias (IL-1beta, TNF-alfa)

A administração de IL-1beta exógeno ou TNF-alfa aumentou o sono de movimentos oculares não rápidos (NREMS). A inibição de IL-1 ou TNF-alfa torna mais difícil adormecer.

IL-1beta

A IL-1beta é uma proteína citocina que, em humanos, é produzida a partir do gene IL1B. É um dos 11 membros da família com os respectivos receptores denominados família da interleucina-1 (IL1F).

Os membros pró-inflamatórios IL1F, IL-1beta, IL-1 alfa e IL-18 promovem o sono NREM, enquanto o antagonista / bloqueador do receptor de IL-1 (IL-1RA) reduz o sono NREM.

O efeito de promoção do sono de IL-1beta foi demonstrado pela primeira vez em coelhos, a administração de IL-1beta aumentou o sono NREM, enquanto uma injeção de um inibidor de IL-1beta reduziu o sono.

A injeção de IL1- beta aumenta a NREMS em gatos, macacos e humanos.

Em humanos, a IL1-beta plasmática atinge o pico no início do sono de ondas lentas, aumenta a taxa de disparo dos neurônios ativos durante o sono hipotalâmico e inibe os neurônios ativos na vigília.

TNF-alfa

O TNF-alfa é uma citocina envolvida na inflamação sistêmica. Os efeitos indutores do sono do TNF-alfa também foram descritos pela primeira vez em coelhos.

A injeção de TNF-alfa no sangue ou no cérebro aumenta a duração e a intensidade do NREMS e diminui o REMS.

Os níveis circulantes de TNFα aumentam com a propensão ao sono. Em humanos, os níveis de TNFα são aumentados em certas condições médicas associadas com sono alterado, como apneia do sono e insônia.

Como funciona?

As substâncias reguladoras do sono ativam várias vias inflamatórias, incluindo NF-kB , NO (óxido nítrico) e COX (ciclooxigenase). Essas vias inflamatórias induzem o sono.

NF-kB exibe um ritmo diurno no córtex (região do cérebro). A privação de sono ativa o NF-kB na parte do córtex do cérebro. Além disso, a inibição do NF-kB reduz o sono NREM espontâneo. Tanto a IL-1beta quanto o TNF-alfa promovem o sono pela ativação do fator nuclear kappa-B (NF-kB).

Cérebro iNOS (sintase de óxido nítrico induzível) tem uma variação circadiana e aumenta com a propensão ao sono. Em ratos, a iNOS é aumentada durante a privação de sono.

O sono NREM e REM aumentaram após a administração de precursores do NO, como a Larginina . O TNF-alfa medeia muitas de suas ações via iNOS. Das duas COXs separadas (ciclooxigenases 1 e 2), a COX-2 modula a inflamação e o sono. Alternativamente, IL-1beta e TNF-alfa induzem a produção de COX -2. A inibição da produção de COX-2 reduz o sono espontâneo induzido por NREM e TNF-alfa.

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