Uma visão geral do câncer de mama triplo positivo. 

Não é incomum que o câncer de mama seja estrógeno-receptor-positivo (ER+), progesterona receptor-positivo (PgR+) e HER2/neu-positive (HER2+) — o que é chamado câncer de mama triplo positivo.

Embora exista alguma controvérsia sobre o câncer de mama triplo positivo ser um subtipo distinto da doença, esses cânceres parecem agir diferentemente de outros cânceres de mama no que diz respeito ao comportamento celular e à resposta ao tratamento. 

Conhecer o estado do receptor hormonal do seu tumor é imperativo, pois ajuda você e seu profissional de saúde a tomar as melhores decisões sobre o seu curso de tratamento. Com o câncer de mama triplo positivo, no entanto, isso é muitas vezes mais complicado do que parece. 

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Comportamento do Tumor 

As células mamárias normais têm receptores de fator de crescimento epidérmico e estrogênio e humano 2, ou HER2. No caso de tumores receptores positivos, há um número significativamente maior desses receptores. Uma mutação ou um aumento do número de genes (amplificação genética) resulta nesta superprodução. 

Quando o estrogênio se liga aos receptores de estrogênio, estimula o crescimento da célula. Com o HER2, são fatores de crescimento que se ligam ao receptor para estimular o crescimento. 

Com câncer de mama triplo positivo, ambos estão em jogo.

Prevalência 

Acredita-se que cerca de 20% a 25% dos cânceres de mama (15% a 30% em alguns estudos) são HER2 positivos. Cerca de 70% dos cânceres de mama são receptores de estrogênio, ou ER, positivos, sendo a maioria deles progesterona-receptor-positivo também.

Dos cânceres que são HER2 positivos, cerca de 50% também são ER positivos, embora a expressão de ER possa estar em níveis mais baixos.

No geral, cerca de 10% dos tumores podem ser considerados triplo-positivos, embora faltem estudos em larga escala que analisem a epidemiologia. Além disso, o grau de positividade de estrogênio pode variar entre esses tumores. 

Triplo-Positivo vs. HER2-Positivo. 

Os cânceres de mama que são HER2 positivos podem variar significativamente. Em geral, tumores que são HER2 positivos tendem a ser mais agressivos, têm menores taxas de sobrevivência e não respondem frequentemente à terapia hormonal. 

Os tumores HER2 positivos que também são ER-positivos (triplo-positivo), no entanto, podem se comportar mais como tumores ER positivos e tumores HER2 negativos, sendo menos agressivos e mais responsivos ao tratamento hormonal.

Há semelhanças entre o câncer de mama triplo positivo e o triplo negativo também. 

Triplo-Positivo vs. ER-Positivo. 

Tumores que são triplo-positivos tendem a ser mais agressivos do que aqueles que são er-positivos sozinhos. A terapia hormonal pode ser menos eficaz, e a quimioterapia, pelo menos com tumores em estágio inicial, também pode ser menos eficaz.

Os cânceres de mama triplo positivos também são mais propensos a ter linfonodos positivos do que aqueles que são er-positivos sozinhos. 

Triplo-Positivo vs. Triplo-Negativo. 

À primeira vista, parece que o câncer de mama triplo positivo ofereceria o melhor prognóstico, seguido por tumores que são ER-positivo ou HER2 positivo, com tumores triplo-negativos tendo os piores resultados.

No entanto, esse não parece ser o caso. Enquanto alguns tumores triplo-positivos agem mais como tumores ER positivos, alguns desses tumores têm semelhanças com tumores triplo-negativos, pois são mais agressivos, ocorrem em pessoas mais jovens, têm maiores graus tumorais no diagnóstico e representam uma maior probabilidade de se repetir localmente, regionalmente e meta-esticamente.

Abordagens de tratamento 

Parece que tumores que são tanto ER- quanto HER2 positivo responderiam duas vezes também ao tratamento. Infelizmente, este não é o caso. Para alguns tumores, usar essas duas terapias em conjunto é menos eficaz e pode aumentar o risco de efeitos colaterais. 

Estudos que analisam os cânceres de mama precoces têm encontrado menos benefício das terapias direcionadas ao HER2 quando o nível de ambos os receptores é alto.

Estes são os tumores que se comportam mais como tumores ER-positivo/HER2 negativo (luminal A).3 No entanto, a redução da eficácia das terapias hormonais também tem sido notada. 

Os cânceres que são triplo-positivos podem comportar-se diferentemente do esperado com base apenas na positividade HER2 ou ER e podem ser afetados pela relação entre esses receptores. Essa interação entre os receptores é referida como “crosstalk”.

O crosstalk entre HER2 e ER pode funcionar para sinalizar resistência hormonal. Em outras palavras, a comunicação entre os receptores (por exemplo, HER2 e ER) pode resultar em terapia anti-estrogênio ser menos eficaz em tumores triplo-positivos. 

Da mesma forma, a ativação da sinalização ER (relacionada a ser ER-positivo) pode resultar em resistência a terapias direcionadas ao HER2.

Isso poderia explicar algumas das variabilidades em tumores HER2 positivos, alguns dos quais respondem muito melhor do que outros a drogas que bloqueiam HER2.

Pode ser esse “crosstalk” que explica porque as respostas à terapia hormonal ou terapia direcionada ao HER2 nem sempre são o que se pode esperar. 

Acredita-se que o uso da combinação de terapia HER2 (por exemplo, Herceptin) e terapia hormonal, como Tamoxifen ou Faslodex (fulvestrant), no entanto, pode restaurar parte da resistência do ER à terapia hormonal. 

Além disso, alguns regimes de quimioterapia de câncer de mama funcionam melhor ou pior para tumores HER2 positivos. Mas, embora a quimioterapia possa ser menos benéfica com a doença em estágio inicial, ela é de forte benefício na doença metastática. 

Câncer metastático triplo positivo 

O câncer de mama metastático triplo positivo é geralmente tratado diferentemente do câncer de mama metastático HER2 positivo.

Ao contrário dos tumores que são her2 positivos sozinhos, parece haver um benefício claro e significativo de sobrevivência para o uso da quimioterapia, com a terapia de bloqueio her2. Isso pode ser seguido por terapia hormonal (como um inibidor de aromatase).

Prognóstico 

Em geral, o comportamento e a resposta de tumores de câncer de mama triplo positivos são semelhantes aos tumores estrogênio positivos/HER2 negativos.

Um estudo retrospectivo feito no Registro de Câncer da Califórnia analisou 123.780 casos de câncer de mama primário invasivo em mulheres.

A diferença na sobrevida de 5 anos entre aqueles com tumores triplo-positivos e aqueles com tumores estrogênio positivos/HER2 negativos foi inferior a 1% para o estágio 1 e 2,2% para o estágio 2.

Não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida de 5 anos entre os dois subtipos no estágio 3.

Dito isto, o potencial crosstalk entre os receptores HER2 e estrogênio pode levar à resistência a tratamentos hormonais e direcionados a HER2. 

Conclusão

Há incerteza quanto à melhor abordagem de tratamento para tumores triplo-positivos, e parece que existem diferentes subconjuntos baseados no grau de expressão do ER e muito mais.

Além disso, o potencial de diminuição da resposta a medicamentos que visam um tipo é uma preocupação. Mais pesquisas são necessárias para buscar respostas, bem como formas de reduzir o crosstalk que leva à resistência.

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